Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikiama pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1d. “generinis”. Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra ambroksolio hidrochloridas, kuris vartojamas kvėpavimo takų sekreto skystinimui ligoniams, sergantiems ūmine arba lėtine bronchų ar plaučių liga, kurios metu sutrinka sekreto išskyrimas ir šalinimas.
Farmacinių Tyrimų Rezultatų (Kokybės) Vertinimas
Vaistinio preparato kokybė yra esminis aspektas, užtikrinantis jo saugumą ir efektyvumą. Šiame skyriuje aptariami farmaciniai tyrimai, veikliosios ir pagalbinių medžiagų kokybės kontrolė bei kiti svarbūs aspektai.
Veiklioji Medžiaga
Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN): Ambroksolio hidrochloridas.
Cheminis pavadinimas: trans-4-[(2-Amino-3,5-dibromobenzyl) amino] cyclohexanol hidrochloride 4-[[(2-Amino-3,5-dibromophenyl)methyl]amino]cyclohexanol hydrochloride- N-(trans-p-hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amine hidrochloride.
CAS numeris: 23828-92-4.
Struktūrinė formulė ir molekulinė formulė yra svarbios cheminės savybės, apibrėžiančios veikliąją medžiagą.
Balti ar gelsvi kristaliniai milteliai. Ribotai tirpstantys vandenyje, tirpūs metanolyje, netirpūs metileno chloride. Nepasižymi polimorfizmu.
Gamyba ir Kontrolė
Pateikti gamintojų GMP sertifikatai ir gatavo produkto gamintojo kvalifikuoto asmens patvirtinimai, kad abiejų gamintojų veiklioji medžiaga gaminama GMP sąlygomis.
Veikliosios medžiagos gamintojas Nr.1 pateikė galiojantį ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą Nr.1.
Veikliosios medžiagos gamintojas Nr.2 pateikė galiojantį ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą Nr. 2.
Sintezės būdai ir proceso diagramos pateiktos.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.
Ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate Nr.1 be Ph. Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomai įtrauktas organinio tirpiklio likučio nustatymo parametras.
Ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikate nr.2 be Ph. Eur. monografijoje kontroliuojamų parametrų, papildomai įtraukti organinių tirpiklių likučių nustatymo parametras.
Abu veikliosios medžiagos gamintojai pateikė CEP sertifikatus. Veikliosios medžiagos kokybė atitinka Ph.Eur. 1489 monografijos reikalavimus.
Esminių prieštaravimų dėl gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos specifikacijos kokybės nėra. Ji atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.
Gatavo produkto gamintojas pateikė visų metodų aprašymus.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.
Gatavo produkto gamintojas pateikė tirpiklių likučių nustatymo, taip pat mikrobiologinio grynumo nustatymo validacijos duomenis,. Validacija atlikta pagal visus reikalingus kriterijus.
Byloje pateikti trijų serijų veikliosios medžiagos gamintojo Nr.1 ir vienos serijos gamintojo Nr.2 ir gatavo produkto gamintojo ambroksolio hidrochlorido analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijų reikalavimus.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.
Mikrobiologinio grynumo tyrimas atliekamas pagal atitinkamus Ph.Eur. straipsnius, numatytos ribos atitinka reikalavimus.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojas pateikė ambroksolio hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Šią informaciją įvertino EDQM.
Gatavo produkto gamintojas nurodė, kad naudoja ambroksolio hidrochlorido Ph.Eur. CRS standartą ir darbinį standartą, nukalibruotą pagal referencinį standartą. Sertifikatas pateiktas 3.2.P 6 skyriuje.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojų, pateiktuose ambroksolio hidrochlorido atitikties Europos farmakopėjai sertifikatuose yra įtraukta talpyklė, kurią įvertino EDQM.
Duomenų pateikti nereikia, kadangi gamintojų, pateiktuose ambroksolio hidrochlorido Europos farmakopėjai sertifikatuose yra nurodytas 6 metų pakartotinos kontrolės laikas (gamintojas Nr.2) ir 5 metų pakartotinos kontrolės laikas (gamintojas Nr.1) laikant medžiagą talpyklėje, nurodytoje S.6 skyriuje. Šią informaciją įvertino EDQM.
Vaistinis Preparatas
Ambrotussin 30 mg tabletės yra baltos ar gelsvai baltos apvalios plokščios nuožulniais kraštais tabletės. Tabletės skersmuo 6.0±0.2 mm, aukštis 2.6±0.3 mm, vidutinė masė 95 mg - 105 mg.
Tabletės sudėtis: Veiklioji medžiaga yra ambroksolio hidrochloridas. Kiekvienoje tabletėje yra 30 mg ambroksolio hidrochlorido.
Pagalbinės medžiagos yra laktozė monohidratas, kopovidonas, krospovidonas, bevandeniskoloidinis silicio dioksidas, kalcio stearatas.
Pakuotė: 10 tablečių PVC/aliuminio lizdinėje plokštelėje. Kartono dėžutėje 2 lizdinės plokštelės.
Farmacinės Gamybos Raida
Ambroksolio hidrochlorido kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Pateikti veikliosios medžiagos CEP‘ sertifikatai. Ambroksolio hidrochloridas yra ribotai tirpi vandenyje medžiaga. Gatavo produkto gamintojas reglamentuoja tam tikrą dalelių dydį. Kad patvirtintų tinkamą veikliosios medžiagos tirpimą gamintojas atliko veikliosios medžiagos tirpumo tyrimus esant pH 1,2, 4,5 ir 6,8. Gamintojas deklaruoja, kad vidutinis dalelių vidutinis dydis užtikriną tinkamą veikliosios medžiagos tirpimą.
Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir plačiai naudojamos farmacinėje praktikoje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur., jų funkcijos nurodytos. Tos pačios pagalbinės medžiagos įeina ir į kitų panašių vaistinių preparatų sudėtį. Suderinamumas su veikliąja medžiaga patvirtintas fiziniais ir cheminiais tyrimais.
Vaistinio Preparato Paruošimo Raida
Tikslas - sukurti preparatą+ savo fizikocheminėmis savybėmis panašų į referencinį Mucosolvan 30 mg tabletes. Pateikti išsamūs tabletės ruošimo raidos duomenys. Kiekvienos pagalbinės medžiagos pasirinkimas yra pagrįstas. Pateikti kiekvienos numatytos pagalbinės medžiagos koncentracijos vaistiniame preparate parinkimo duomenys.
Parinkta tokia vaistinio preparato formuluotė, kuri farmakotechnologinėmis charakteristikomis atitinka referencinį preparatą.
Pateikti palyginamieji tirpimo profiliai tiriamojo vaistinio preparato ir referencinio preparato Mucosolvan 30 mg tabletės serija 319084 (Boehringen Ingelheim Int. GmbH, Vokietija.
Tirpimo tyrimo sąlygos: aparatas I, tūris 600 ml, sukimo greitis 50 rpm, trukmė 45 min. Tirpimo tyrimo sąlygos atitinka Ph.Eur.2.9.3 ir 5.17 straipsnių reikalavimus.
Palyginamieji tirpumo in vitro esant skirtingoms pH reikšmėms duomenys pateikti grafikuose: Esant skirtingoms pH ( pH 1, pH 4,5 ir pH 6,8) reikšmėms vaistinių preparatų tirpimo profiliai yrapanašūs - daugiau kaip 85% veikliosios medžiagos ištirpsta per 15 min., todėl panašumo faktorius F2 neskaičiuojamas. Vaistinio preparato tirpimo profiliai laikomi panašūs.
Tirpimo kinetikos tyrimai atlikti trijose terpėse atitinka Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų gairių(CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1, 20 Jan 2010) reikalavimus. Tiriamas ir referencinis preparatai panašūs: toks pats veikliosios medžiagos kiekis ir farmacinė forma. Pagalbinės medžiagos taip pat panašios. Tirpimo tyrimai in vitro parodė, kad abu preparatai farmaciniu požiūriu yra vienodi.
Remiantis CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.1, 20 Jan 2010, Appendix III BCS-based biowaiver gairėmis palyginamieji bioprieinamumo ir bioekvivalentiškumo tyrimai gali būti neatliekami, nes vaistinis preparatas yra greito atpalaidavimo preparatas ir tenkina šiuos (biowaiver) reikalavimus:
- veiklioji medžiaga priskiriama BCS (Biofarmacinės klasifikacijos sistema) I klasei, t.y. pasižymi dideliu tirpumu ir pilna absorbcija,
- tiriamasis ir referencinis vaistiniai preparatai pasižymi labai geru tirpumu (daugiau kaip 85 % ištirpsta per 15min.),
- pagalbinių medžiagų, kurios galėtų veikti bioprieinamumą, kiekybinė ir kokybinė sudėtis abiejuosepreparatuose yra tokia pati.
Generiniai Vaistai ir Kritika
Generinių vaistų kritikai pabrėžia, kad šiems nereikalingi klinikiniai tyrimai, nereikalaujama ir identiška sudėtis, todėl vaistai gali būti mažiau veiksmingi ar sukelti daugiau nepageidaujamų reakcijų.
DELFI.lt, teigiama, kad mokslinėje literatūroje aiškiai nurodoma, jog, originalų vaistą pakeitus kopija, kai kada stebima net iki 30 proc. nepageidaujamų klinikinių reakcijų.
VU Medicinos fakulteto Patologijos, teismo medicinos ir farmakologijos katedros profesorė J. „Pagalbinės medžiagos paprastai yra inertiškos medžiagos, neturinčios jokio poveikio. Vienos vaistui suteikia masę, nes veikliosios medžiagos gali būti tik keli miligramai ar net mikrogramai, o tokio kiekio pateikti vartojimui neįmanoma, kitos tirpina, slopina sulipimą, sugeria drėgmę, gerina skonį. Tos pačios grupės pagalbinės medžiagos paprastai turi tokias pačias savybes. Kai kuriems žmonėms gali turėti reikšmės tai, kad viename preparate yra laktozės, kitame - ne. Laktozės netoleruojantiems žmonėms tai gali sukelti nepageidaujamų reakcijų. Apie tai vaisto informaciniame lapelyje ar etiketėje yra perspėjama. Dažomosios medžiagos kai kam taip pat gali sukelti alerginių reakcijų, tuomet reikėtų tiesiog rinktis nespalvotas tabletes“, - aiškina J.
Tiek prof. J. Kalibatas, tiek prof. A. Savickas pabrėžia, kad generiniams vaistams nereikalingi klinikiniai tyrimai, o vienintelis reikalingas, pasak A. „Bioekvivalentiškumo (biologinio įsisavinimo) tyrimai atliekami dalyvaujant nedideliam (maždaug 20) sveikų savanorių skaičiui. Vaistai laikomi bioekvivalentiškais, jeigu jų biologinis įsisavinimas svyruoja 80-125 proc. ribose, palyginti su originaliu vaistu (100 proc.). Vaisto biologinis įsisavinimas ir jo poveikis yra nevienodas sveikų asmenų ir sergančiųjų lėtinėmis ligomis organizme. Nors panašus biologinis įsisavinimas nereiškia vienodo vaistų efektyvumo“, - tekste „Farmacijos paradoksai: gydymas pigesniais vaistais valstybei kainuoja daugiau?“ rašo A.
Anot jo, vaisto veiksmingumui neigiamą poveikį turi ir pagalbinės medžiagos.
Savo ruožtu J. „Kokybei, gerajai gamybos praktikai nėra absoliučiai jokių nuolaidų. Mačiau straipsnių, kuriuose teigiama, kad bioekvivalentiškumas dar nereiškia, kad vaistas bus vienodai veiksmingas. Bet tai, kas juose cituojama, yra abejotinos kokybės šaltiniai. Be to, ir originalus vaistas vienodai neveikia visų pacientų. Dar reikėtų pastebėti, kad daugelio vaistų, kuriuos vartojame, originalo net nebežinome, pavyzdžiui, penicilino ar gentamicino, ir niekas neabejoja, viskas veikia puikiai.
J. Tačiau tiek prof. J. Gulbinovič, tiek J.
A. Savickas bei J. „Vien JAV priskaičiuota 81 mirties atvejis, sukeltas šio vaisto vartojimo. Vaisto gamybai naudotas heparinas buvo gaminamas Kinijos gamyklos „Changzhou SPL“. Preparate esanti priemaiša, kuri galėjo būti pagaminta iš chondroitino sulfato, buvo chemiškai sunkiai nustatoma. Pats „kiniškas“ heparinas buvo šimtus kartų pigesnis už iš kiaulių žarnyno gautą hepariną, tai, be abejo, buvo viena iš priežasčių, kad žinomos ir garsios firmos pirko tokį hepariną“, - rašo A.
Tačiau J. „Baxter“ nėra generinė kompanija ir problema buvo ne generinio vaisto, o falsifikato. Didžioji dauguma heparino produktų, įskaitant ir mažos molekulinės masės heparinus, buvo gaminami iš veikliosios medžiagos, išgaunamos Kinijoje, kur tai daryti pigiau.
„Baxter“ atveju problema buvo ta, kad veikliosios medžiagos šaltinis buvo užterštas falsifikatu - chondroitino sulfatu, kuris daugeliui pacientų, vartojusių intraveninio heparino, sukėlė reikšmingų nepageidaujamų reakcijų, o 81 žmogus mirė nuo į anafilaksinį šoką (reakcija į alergeną, - LRT.lt) panašios reakcijos. Užteršti buvo ne tik heparino preparatai, bet ir mažos molekulinės masės heparinų preparatai. Atlikus tyrimus nustatyta, kad kai kuriuose buteliukuose, falsifikatas sudarė iki 40 proc. vaisto.
Kur dingsta pinigai, kai „viskas lyg gerai“? Kraujo biocheminis tyrimas ūkyje
tags: #biologinio #isisavinimo #tyrimai #negali #buti #atlikti